2020年度回顾："肠道类器官"研究的3大发现 | 热心肠日报

今天是第1696期日报。

Nature Reviews：关于肠道类器官研究的3大进展（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 类器官具有无限扩张的能力，有望在疾病建模、药物筛选和再生医学等方面发挥其独特作用；② 2020年最新发表的3项肠道类器官的研究，在胃肠道炎症和感染性疾病领域取得重要进展；③ 在溃疡性结肠炎患者的结肠炎症部位，鉴定了大量与IL-17信号通路相关的炎症基因突变；④ 基因毒性大肠杆菌产生的colibactin可引起健康人肠道类器官特定模式的DNA损伤，含该菌的人群患癌风险更高；⑤ SARS-CoV-2病毒可感染人和蝙蝠肠道类器官并在其中复制。

Modelling intestinal inflammation and infection using ‘mini-gut’ organoids
2020-11-30, doi: 10.1038/s41575-020-00391-4

【主编评语】肠道类器官包含有所有种类的肠道功能上皮细胞，能较大程度模拟肠道组织，故也称之为“迷你肠”（mini-gut）。这些肠道类器官可被广泛应用于炎症性肠病、肠道损伤再生、肠癌等多种肠道疾病的研究。发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上的一篇年度回顾，重点介绍了2020年发表的3项关于肠道类器官的研究，表明肠道类器官在肠道疾病研究方面的巨大应用价值。未来，或可利用肠道类器官来解决更复杂的生物学问题，如组织再生和免疫微环境等。（@EADGBE）

Nature子刊：类器官细胞分型新技术

Nature Methods[IF:30.822]

① 将流式细胞技术、蛋白翻译后修饰（PTM）信号检测、硫醇基反应原位标记系统联用，开发了类器官内单细胞信号网络分析的新方法；② 在鼠类的肠类器官中，对超过100万个单细胞中的28个PTM进行分析，可以区分干细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞、簇状细胞和杯状细胞等细胞类型，及其所处细胞状态；③ 在结直肠癌类器官，新方法在单细胞水平描述了致癌基因突变、微环境对于肠道细胞状态的影响，揭示了多个致癌基因突变所影响的信号通路。

Cell-type-specific signaling networks in heterocellular organoids
2020-02-17, doi: 10.1038/s41592-020-0737-8

【主编评语】蛋白翻译后修饰信号的检测可用于鉴定细胞类型和描述细胞状态。Nature Methods近期发表的研究开发了一种结合蛋白翻译后修饰信号检测、流式细胞技术的新方法，可以在单细胞水平分析类器官中的细胞类型和状态，并成功用该方法分析了正常、癌化肠道类器官中的细胞情况。该方法大大增强了对类器官内细胞功能和状态的分析能力，值得借鉴。（@周旸）

MIT华人团队：揭示细胞体积压缩对类器官生长的影响

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 许多关键生物过程都集中于细胞内有限的空间中，多种物理信号通过诱导细胞体积压缩，来调节细胞内的分子拥挤情况；② 细胞内的分子拥挤状态，是介导外界物理因素对细胞功能影响的重要因素；③ 细胞内分子的拥挤状态，使得LRP6信号体可以稳定形成，显著增强了Wnt/b-catenin信号通路的信号强度；④ 由细胞体积压缩而增强的Wnt/b-catenin信号通路，可以驱动肠道类器官中的肠干细胞的自我更新，促进类器官生长。

Volumetric Compression Induces Intracellular Crowding to Control Intestinal Organoid Growth via Wnt/β-Catenin Signaling
2020-10-13, doi: 10.1016/j.stem.2020.09.012

【主编评语】MIT华人团队近日在Cell Stem Cell发表研究，发现压缩细胞体积造成的细胞内分子拥挤状态，可以通过影响Wnt/b-catenin信号通路驱动干细胞更新、促进类器官生长。该研究成果不仅揭示了一种外界物理因素对于细胞功能的影响方式，更为促进干细胞、类器官生长提供了方法，值得参考。（@周旸）

胃肠道类器官技术有望推动肠道病毒感染研究

PLoS Pathogens[IF:6.218]

① 动物模型和单细胞系在研究人类病毒中作用有限，因为感染途径和依赖的免疫系统组成都存在宿主间差异性，而单细胞系无法模拟细胞互作；② 类器官能更好地模拟真实的人类肠道，提供了研究人类肠道病毒感染及肠上皮细胞互作的离体平台；③ 类器官可作为体外分离许多难培养的肠道病毒的培养模型；④ 人胃肠道类器官可用于研究肠道病毒感染对不同细胞的倾向性，揭示受感染细胞的种类；⑤ 类器官可为人体对肠道病毒感染的先天免疫反应提供新的见解。

Gastrointestinal organoid technology advances studies of enteric virus biology
2020-01-30, doi: 10.1371/journal.ppat.1008212

【主编评语】传统的动物感染、细胞感染模型，已经无法满足对于病毒感染的生物学研究，而类器官可以填补传统感染模型的技术缺陷。PLoS Pathogens近日发表评论文章，强调了类器官在肠道病毒感染研究中的多方面功能，值得参考！（@周旸）

Cell子刊：绘制人类肠道生态位发育的转录图谱

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 利用scRNA-seq和原位验证的方法研究受孕后7-21周的人类肠道发育；② 粘膜肌层的平滑肌细胞靠近有增殖能力的隐窝，是WNT和RSPONDIN配体的来源，而EGF在远离隐窝的绒毛上皮中表达；③ 高表达PDGFRA/F3/DLL1的间充质细胞群沿隐窝-绒毛轴排列，是表皮生长因子家族成员NRG1的来源；④ 在发育中的肠类培养中，NRG1而不是EGF，通过增加分泌谱系的分化而增加细胞的多样性；⑤ 在发育好的肠类培养中，EGF而不是NRG1，支持其增殖和生长。

Mapping Development of the Human Intestinal Niche at Single-Cell Resolution
2020-12-04, doi: 10.1016/j.stem.2020.11.008

【主编评语】人类肠道干细胞生态位支持上皮细胞的自我更新和功能，但其自身的发育知之甚少。Cell Stem Cell近期发表的文章，利用scRNA-seq和原位验证的方法对受孕后7-21周的人类肠道发育进行研究，表征发育中的人类肠道干细胞生态位中细胞多样性。同时转录组和空间图谱显示，NRG1表达于表皮下间充质细胞中，NRG1而不是EGF促进分泌系细胞的分化，从而增加细胞多样性。研究强调了肠道中EGF/ERBB信号的复杂性，描绘了发育中肠道关键生态位的细胞和信号。（@爱的抉择）

Cell子刊：组织工程化肠道——短肠综合症治疗新希望（评论）

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 构建组织工程化肠道需要考虑细胞来源、支架类型和设计策略，使得人工肠道有适当的结构和功能来治疗短肠综合症；② 一个工程化肠道必须包含天然肠上皮粘膜、粘膜下层、平滑肌、肠神经系统和方向正确的绒毛膜；③ 未来的工程化肠道将包含从天然肠道、体外分化的多能干细胞中提取的细胞；④ 工程化小肠治疗的常见方法包括将细胞运送到支架上，支架通常来自脱细胞器官或合成的生物可降解基质；⑤ 工程化小肠的生产是一个复杂且个体差异化的过程。

Tissue-Engineering the Intestine: The Trials before the Trials
2019-06-06, doi: 10.1016/j.stem.2019.04.018

【主编评语】人工肠道有可能为短肠综合症的治愈提供可能，但是构建复杂组织结构需要新型的跨学科工程。Cell Stem Cell上发表的前沿讨论，探讨了用于治疗短肠综合征的组织工程化肠组织需要考虑的细胞来源、支架选择以及实现功能的设计策略等问题，为这一前沿治疗手段的开发提供了内容丰富的参考建议。（@周旸）

Cell子刊：CRISPR筛查鉴定大肠癌耐药驱动因子

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 新方法通过捕获单个类器官中sgRNA的整合，提高CRISPR筛选的准确性和稳定性，减少基因组规模筛选需要的细胞数量；② TGF-β介导的生长限制是大肠癌进展的一个关键过程；③ 对野生型和APC突变型人肠道类器官进行CRISPR筛选，鉴定出与TGF-β耐药性相关基因，其中包括肿瘤抑制性SWI/SNF染色质重塑复合物的多个亚单位；④ 这些基因突变需要APC的持续失活来促进TGF-β耐药性和削弱TGF-β靶基因的转录；⑤ SWI/SNF复合物控制TGF-β靶基因的可接近性。

Genome-Scale CRISPR Screening in Human Intestinal Organoids Identifies Drivers of TGF-β Resistance
2020-03-05, doi: 10.1016/j.stem.2020.02.007

【主编评语】利用CRISPR进行全基因组的正向遗传筛选是研究细胞环路和信号通路的有力工具，但将其应用于类器官的研究却受到技术限制的阻碍。发表在Cell Stem Cell的研究开发了一种利用全基因组CRISPR在人类肠道类器官中筛选肿瘤信号通路的方法。一些抑癌基因被确定为APC突变背景下TGF-β通路的负调控因子，包括SWI/SNF染色质重塑复合体的亚基。（@Lexi）

复旦肿瘤医院：用游离癌细胞培养类器官，提供抗癌新方法

Clinical and Translational Medicine[IF:7.919]

① 采用过滤和CD45耗竭技术，从26名诊断为转移型结直肠癌患者的血液中分离出随血液循环的肿瘤细胞（CTC）；② 经过14天培养得到初代CTC类器官，再次接种后得到多个体积较小的次代CTC类器官；③ 在CTC类器官中可以鉴别出两种体积不一致的CTC细胞，均具有巨大的细胞核结构和细胞质结构；④ 相较于从患者肿瘤组织细胞培养得到的类器官，CTC类器官具有形态特异性。

Establishment and identification of organoids from human circulating colorectal cancer cells
11-08, doi: 10.1002/ctm2.247

【主编评语】无法通过手术方法治疗的转移型结直肠癌，对治疗提出了新挑战。复旦大学附属肿瘤医院团队近期在Clinical and Translational Medicine发表通讯文章，介绍了通过血液游离癌细胞培养类器官的方法，为建立转移型结直肠癌的个体化治疗方法提供了一个研究平台，值得参考。（@周旸）

利用基因组和转录组，优化结直肠癌精准医疗（综述）

Cancer Treatment Reviews[IF:8.885]

① 基因组和转录组测序、基因编辑、互作通路分析和机器学习技术的联用，可为结直肠癌（CRC）诊断、个体化药物反应预测等精准医疗提供高质量的循证医学证据；② 各种类型的二代测序和CRISPR-Cas技术，为阐释原发性和转移性肿瘤内基因组和转录异质性提供指导；③ DNA和RNA编辑技术有助于推动发现新的CRC治疗靶标；④ 前沿技术的联用，可以克服缺乏CRC晚期诊断手段、缺乏可靠的预后预测生物标志物以及缺乏新药物靶向这三个挑战。

Comprehensive intra-individual genomic and transcriptional heterogeneity: evidence-based Colorectal Cancer Precision Medicine
2019-09-03, doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101894

【主编评语】本综述讨论了结直肠癌相关基因组、转录组研究进展和临床转化，系统性介绍了科研数据和技术在结直肠癌诊断、用药选择、复发预测等方面的运用，指出需要进一步挖掘转录水平的关键因子，作为今后精准治疗结直肠癌的指导手段。本文有助于了解结直肠癌治疗的前沿进展，值得参考。（@周旸）

感谢本期日报的创作者：高压锅里的水母，orchid，爱的抉择，周旸，王辉，A pioneer

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